Durante el siglo XIII y principios del XIV, Çaragoça fue creciendo urbanísticamente hablando, pero a mitad del XIV apareció en Europa la epidemia de peste bubónica, más conocida como "Peste Negra". Zaragoza se vio también afectada, adonde llegó cuando el monarca Pedro IV estaba reunido con las Cortes de Aragón. Estant en los tractaments de les dites corts comenya la gran mortaldat, se lee en la Crónica del Ceremonioso. Esto sucedió, presumiblemente, entre fines de septiembre y comienzos de octubre de 1348, aunque continuó en los años siguientes. La guerra de la Unión entre el rey y los nobles que se solventó en la batalla de Épila y en la que el monarca rompió el privilegio en la catedral de La Seo y sobre todo, la guerra con Castilla, conocida como la guerra de los dos Pedros (Pedro I de Castilla y Pedro IV de Aragón), que repercutió enormemente en muchas ciudades y villas de Aragón; la propia Zaragoza se vio amenazada y hubo de fortificar sus murallas (es en esta época -1357- cuando se terminó y consolidó el segundo cinturón defensivo o "muro de rejolas" -una especie de ladrillos-). Consecuencia de estas crisis y de su secuela de hambre y muerte fue un notable descenso demográfico, bien por fallecimiento, bien por emigración.
El siglo XV comenzó gobernando Martín I "El Humano" (de humanista) sucediendo a su hermano Juan I. Se casó con María de Luna y tuvo 4 hijos, pero ninguno le sobrevivió, así que decidió casarse de nuevo, esta vez con Margarita de Prades, pero de esta unión no hubo descendencia. A su muerte en 1410, se produjo un período de interregno lleno de conflictos entre nobles. La sucesión se solventó en el Compromiso de Caspe en el que Fernando de Antequera, de la dinastía de losTrastámara sería el elegido, siendo coronado en La Seo en 1414. A partir de entonces hubo una reforma municipal y se introdujo el método de la insaculación (o desinculación),por el cuál, los cargos municipales se obtenían sacando una bola de un saquito con el nombre del elegido. En otro nivel, aparece cierto autoritarismo real y numerosas las peticiones de ayudas económicas al concejo para sufragar campañas (Italia, Cataluña...). A mediados de siglo,tras la guerra entre beaummonteses, partidarios de Carlos, Príncipe de Viana y los agramonteses, aliados de su padre Juan II, el Príncipe de Viana fue apresado y estuvo encarcelado en Zaragoza durante un tiempo y Juan II se proclamó rey de Navarra. El 19 de enero de 1479 comenzaba el reinado de Fernando II, futuro Rey Católico. En los reinos de la Corona de Aragón, Fernando no modificó el sistema político tradicional (que dificultaba la concentración de poder en manos del rey), y puso fin en sus Estados al problema de los remensas catalanes mediante la abolición de los malos usos y la consolidación de los contratos de enfiteusis (sentencia arbitral de Guadalupe en 1486). Introdujo en Castilla las instituciones aragonesas de los consulados (como el Consulado del Mar, de Burgos) y los gremios, favoreciendo de este modo el desarrollo económico castellano, especialmente el comercio de la lana.
En el aspecto religioso, creó la Inquisición española en 1478 (no directamente heredera de la que existió en la Corona de Aragón desde 1249) y decretó la expulsión de los judíos el 3 de marzo de 1492 (salvo bautismo).
