Se ha achacado la muerte del emperador (21/09/1558) a las fiebres que le produjo la picadura de un mosquito de los miles que había en los estanques de los jardines del palacete situado junto al Monasterio de Yuste (Cáceres) donde estaba retirado y que le provocó paludismo. Lo cierto es que Carlos, desde hacía tiempo padecía ciertas enfermedades como gota, estrés, depresión, problemas respiratorios y de otra índole. En aquellos tiempos, era muy difícil diagnosticar ciertas enfermedades, pero se cree que lo que le llevó a la muerte fue un lupus eritematoso sistémico (LES), un trastorno autoinmune que provoca inflamación de los tejidos y órganos. Su tratamiento consistía en descanso, alimentación nutritiva y aplicación de ungüentos para aliviar los síntomas.
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