Con objeto de colonizar el territorio del suroeste norteamericano, el rey de España Carlos III encomienda a los franciscanos esta misión. Como consecuencia de ello, se fundan las misiones de San Diego, San Francisco, Santa Bárbara, Monterrey y otras muchas.
Fray Junípero Serra y otros religiosos establecieron, junto a un presidio, la que luego sería la ciudad de San Diego en 1769.
En 1776, el explorador portugués Juan Bautista de Anza construyó la prisión de San Francisco y los franciscanos Francisco Palau y Pedro Benito Cambón, bajo el impulso de Junípero, fundaron la misión de San Francisco de Asís (actual San Francisco).
Fray Francisco de Lasuén fue el encargado oficialmente de fundar la misión de Santa Bárbara en 1786. El sitio había sido elegido por Junípero Serra, la alma mater de la colonización de la zona.
Monterrey fue con anterioridad un asentamiento fundado por el capitán luso al servicio de España Albero del Canto con el nombre se Santa Lucía. Posteriormente, el también portugués Luis de Carvajal y de la Cueva, en 1582, en la antigua Santa Lucía fundo la villa de San Luis Rey de Francia. En 1596, Diego de Montemayor refunda la abandonada villa con el nombre de Ciudad Metropolitana de Nuestra Señora de Monterrey. En 1629 se empezó a construir la catedral que, una vez terminada en se incendió, por lo que hubo de empezar de nuevo. El obispo Andrés Ambrosio de Llanos y Valdés mandó ampliar la ciudad y erigió el Colegio Seminario, institución que sería el centro cultural de la época.

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