Este apellido procede de zonas castellano-leonesas y luego se ramificó por otras partes de la península. Se sabe con exactitud que dos caballeros con este apellido ayudaron en 1410 al infante Fernando de Castilla en la toma de Antequera (Málaga) y que fueron los primeros en traspasar la muralla y por ello fueron premiados con tierras y títulos y este apellido figura en la localidad desde entonces.
Cabe destacar Andrés Santos, nacido en la localidad palentina de Quintana de la Vega que tuvo un cargo importante en la Inquisición, fue obispo de Teruel y más tarde, arzobispo de Zaragoza desde el 27 de abril de 1578 hasta 1585. Reformó el palacio episcopal y participó en las Cortes de Monzón en 1585 convocadas por Felipe II (I de Aragón). Parece que también ofició la ceremonia de la hija del monarca Catalina Micaela con Carlos Manuel I de Saboya. El arzobispo, al morir, fue enterrado en la Seo, pero sus restos fueron trasladados a su pueblo natal en 1646 a un fastuoso mausoleo construido al efecto. En ese mismo pueblo está enterrado otro obispo con el mismo apellido, Miguel Santos de San Pedro, que regentó el cargo en Solsona (Lérida).
Otras ramas de Santos se establecieron en el reino de Granada.
Como también Santos de nombre, puede que el apellido sea procedente de él, por tanto, sería un apellido patronímico.
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